혈액 검사를 통해 질병을 진단하거나 예측하는 ‘액체 생검’ 기술은 지속적으로 발전하고 있다. 그 속도를 생각하면 불과 몇 년 이내에 기초적인 건강검진만으로 수많은 질환을 예방할 수 있을지도 모른다.
미국 스탠포드 대학 연구팀이 주도한 최근 연구에서는 종양을 비롯한 세포에서 떨어져나온 RNA 조각을 검출해내는 기법을 제시했다. 이 RNA 기반 혈액 검사법은 기존보다 더욱 빠른 시점에 이상 여부를 식별할 수 있는 가능성을 보여준다.
RNA 조각을 식별하는 검사법
스탠포드 의과대학의 막시밀리안 디엔 교수 연구팀은 최근 ‘RARE-seq’라는 이름의 RNA 기반 혈액 검사법을 개발해 선보였다. 일반적으로 사용되는 DNA 기반 혈액 검사법보다 우수한 성능을 보였다는 설명이다. 이는 종양의 검출 시점을 한층 더 앞당길 가능성을 보여주는 것은 물론, 암 이외에 다른 질환이나 장기 손상을 사전에 발견할 수 있는 잠재력도 가지고 있다.
혈액을 기반으로 한 ‘액체 생검’은 혈류를 타고 순환하는 종양의 DNA를 식별해 암과 관련된 변화를 포착해내는 원리다. 혈액 채취만으로도 검사가 가능하기 때문에 환자 부담이 거의 없는 비침습적 검사법이면서, 치명적일 수 있는 중대한 질병을 사전에 진단해낼 수 있다는 점에서 많은 주목을 받고 있다. 혈액 검사로 다양한 질환을 검사할 수 있는 방법들도 활발히 연구되고 있다.
스탠포드 의대 연구팀이 개발한 RARE-seq는 이러한 액체 생검 기술을 한 단계 발전시킨 방법으로, ‘세포 유리 RNA(cell-free RNA, cfRNA)’를 포착하는 것이 핵심이다. cfRNA란, 세포에서 떨어져 나와 혈류 속을 돌아다니는 RNA 조각을 말한다. 이 RNA 기반 혈액 검사법은 기존 DNA 기반 식별법에 비해 더욱 정밀한 수준에서 정보를 제공할 수 있을 것으로 기대된다.
질병 발생 시에만 나타나는 RNA 확인
이론적인 설명은 단순해보이지만, RNA 기반 혈액 검사법은 매우 높은 정밀함을 필요로 한다. 혈류를 타고 순환하는 RNA는 대부분 종양이 아닌 조혈 세포(혈액 세포)로부터 유래하기 때문에, 검출에도 높은 정밀성이 요구된다. 예를 들어, 상대적으로 잘 알려지지 않은 희귀 종양에서 나오는 RNA 분자의 경우, 조혈 세포에서 나오는 RNA에 가려져 잘 발견되지 않을 수 있다.
연구팀은 369명의 참가자로부터 437개의 혈장 샘플을 얻어 연구를 진행했다. 이들 중에는 다양한 병기의 암 환자도 있었고, 암 외의 다른 악성 질환을 앓는 이도 있었다. 또한, 대조군으로서 활용하기 위해 질환이 없는 건강한 사람들의 샘플도 함께 확보했다.
RARE-seq의 핵심 특징은 분석을 위한 라이브러리를 만드는 과정에서 RNA 조각을 선택적으로 모으는 것이다. 연구팀은 분자 프로브를 사용해 약 4,700여 개의 ‘희귀 풍부 유전자(rarely abundant genes)’와 50개의 ‘하우스키핑 유전자(housekeeping genes)’를 분리했다.
희귀 풍부 유전자는 일반적으로 건강한 혈액에서는 거의 나타나지 않지만, 암이나 조직 손상 등 어떤 이상이 있을 때 활발하게 발현되는 유전자를 말한다. 즉, 희귀 풍부 유전자가 검출된다는 것은 그에 해당하는 질환이 있다는 의미가 된다.
한편, 하우스키핑 유전자는 모든 세포에서 항상 일정 수준으로 발현되는 유전자를 의미한다. 이는 RNA 기반 혈액 검사 및 혈장 분석 연구에서 기준점이나 대조군으로 활용할 수 있다.
기존 DNA 기반 검사보다 뛰어나
RARE-seq를 활용해 분석한 결과, 폐암 진단을 받은 참가자 139명 중 101명에게서 비소세포 폐암과 관련된 특징적 유전자가 검출됐다. 특히 암 병기에 따라 검출률이 증가했는데, 1기에서는 30%, 2기에서는 63%, 3기에서는 67%, 4기에서는 83%였다.
유의미한 성과는, 기존의 ‘순환 종양 DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)’ 기반 검사에서 진단해내지 못한 사례들을 추가로 발견했다는 것이다. RARE-seq 검사법은 ctDNA 기반 검사로 놓친 사례들 중 34%를 추가로 식별해냈다. 이로써 RNA 기반 혈액 검사가 기존의 암 진단 기술보다 뛰어난 성과를 낼 수 있다는 잠재력을 입증한 셈이다.
한편, RARE-seq는 암 이외의 질환을 진단하는 데도 유용하다는 것을 보여줬다. mRNA 백신을 접종한 후, 최대 6주까지 혈액에서 RNA가 검출됐으며, 코로나19 감염 환자, 폐 손상 환자, 인공호흡과 관련된 RNA도 발견됐다. 담배를 피우거나 폐에 이상이 있는 사람들의 경우, 비정상적인 폐 관련 RNA가 강하게 나타난다는 것도 확인했다.
연구팀은 이를 토대로 암 뿐만 아니라 모든 종류의 질환에서 cfRNA(무세포 RNA) 분석법이 널리 활용될 수 있다는 결론을 내렸다. 연구팀은 참조 데이터세트를 확대해서 갖출 수 있다면, 향후 보다 정교한 혈액 기반 검사가 가능해질 거라고 보고 있다.
한편, 이번 연구에는 성균관대학교 융합생명공학과 전영준 교수가 제 1저자로 참여했으며, 연구 결과는 국제 학술지 「네이처(Nature)」에 지난 16일(수) 게재됐다.
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