포스텍(POSTECH, 포항공과대학교) 연구팀이 조현병의 원인과 발병 과정에 관한 중요한 단서를 발견했다. 이 연구는 조현병의 원인을 밝혀내는 것은 물론, 조현병 위험군에 대한 조기 진단과 효과적인 치료법 개발에 획기적인 전환점이 될 것으로 기대된다.
조현병의 원인 연구
조현병(Schizophrenia)은 사고, 감정, 행동에 영향을 미치는 정신질환이다. 조현(調絃)이란 현악기의 줄(현)을 조율한다는 뜻이다. 즉, 악기의 조율이 제대로 되지 않아 제 기능(좋은 소리를 내는 것)에 문제가 있는 것처럼, 정신적 기능이 조화롭게 맞춰지지 않는 상태를 표현하는 질환명이다.
조현병의 증상은 크게 ‘양성 증상’과 ‘음성 증상’, 두 갈래로 나뉜다. 양성 증상은 환청이나 환시와 같은 비현실적 감각, 실제와 동떨어진 망상, 비논리적인 사고 방식 등이다. 반면 음성 증상은 감정 표현이 지나치게 줄어들거나 사회적 관계를 맺는 것을 극도로 회피하는 식으로 나타난다.
어떤 증상이 나타나든, 조현병 환자들은 대체로 현실 인식 및 사회적 관계 형성에 어려움을 겪는다. 조현병은 전 세계 인구의 약 1%가 겪고 있는 질환이며, 국내에서도 2023년 기준 약 12만 명의 환자가 있는 것으로 나타났다.
조현병의 원인으로는 유전적·환경적 요인이 복합적으로 작용한다고만 알려져 있으며, 명확한 발생 원인은 밝혀지지 않았다. 최근 대규모 유전체 연구를 통해 ‘AS3MT(Arsenite Methyltransferase)’라는 유전자가 조현병과 관련되어 있다는 사실이 밝혀진 바 있지만, 이 유전자가 실제로 뇌에 어떤 영향을 미치는지에 대해서는 베일에 가려져 있었다.
POSTECH 생명과학과·융합대학원 박상기 교수, 김태경 교수, 김민성 교수 연구팀은 AS3MT 유전자의 특정 변이인 ‘AS3MTd2d3’에 주목했다. 이 변이가 있는 생쥐를 연구한 결과, 이들은 조현병 환자들과 놀라울 정도로 유사한 특징을 보였다. 뇌 속 공간(뇌실)이 비정상적으로 커지고, 외부 자극에 대한 반응이 둔화하며, 사회적 상호작용이 감소하는 등 조현병의 대표적 증상들이 나타난 것이다.
신경줄기세포 분화를 교란하는 변이
연구팀이 가장 주목한 것은 뇌 발달 과정에서 일어나는 ‘신경줄기세포(neural stem cells)의 분열 방식’이 교란된다는 점이었다. 정상적인 뇌 발달에서는 줄기세포가 균형 있게 분열하면서 뇌를 구성하는 다양한 신경세포 및 지지세포로 분화하게 된다.
정상적인 신경줄기세포 분열은 크게 ‘대칭 분열’과 ‘비대칭 분열’로 나뉜다. 대칭 분열은 일반적인 체세포에서 이루어지는 복제·분열과 비슷하다. 줄기세포가 자신과 동일한 줄기세포를 만들어, 전체적인 줄기세포 풀(pool)을 유지하거나 확장하는 것이다.
비대칭 분열은 한쪽은 줄기세포를 유지하고, 다른 한쪽은 특정 기능을 수행할 신경세포로 분화하는 방식이다. 이 두 가지 방식이 균형을 이뤄야만 줄기세포 풀이 유지되면서 뇌의 각 영역에 필요한 기능 세포들이 충분히 갖춰질 수 있다.
하지만 AS3MTd2d3 변이가 있을 경우, 이러한 줄기세포 분열의 균형이 무너진다. 대칭 분열이 너무 많아 줄기세포는 많지만 기능적 분화가 부족하거나, 비대칭 분열이 감소해 신경세포 생산이 줄어드는 것이다. 두 가지 모두 뇌 특정 기능에 결함이 생기는 결과를 초래한다.
특히 AS3MTd2d3 변이는 대뇌 피질 상층부에 있어야 할 신경세포들이 제대로 형성되지 않는 문제를 초래했다. 대뇌 피질 상층부 신경세포들은 정보 처리 및 고차원 인지 기능을 담당한다. 이들이 제대로 형성되지 않음으로써 앞서 이야기한 조현병의 원인이 될 수 있는 것이다.
이는 층마다 다른 용도로 사용할 건물을 짓는데, 특정 층을 완성할 자재가 부족한 상황에 비유할 수 있다. 뇌라는 건물의 전체 설계도가 있지만, 각 영역(층)에 필요한 재료들이 제대로 공급되지 않아 설계대로 완성할 수 없는 것과 같다.
조현병 진단 및 치료 가능성 제시
연구팀은 또한, AS3MTd2d3 단백질이 이러한 현상을 일으키는 메커니즘도 규명했다. 신경줄기세포에는 ‘중심체(centrosome)’라는 구조물이 있어, 세포 분열이 올바르게 이루어지도록 조절하는 역할을 한다. 하지만 AS3MTd2d3 변이로 인한 단백질이 중심체에 비정상적으로 달라붙어 세포 분열 방향을 교란한다.
연구팀은 실험실에서 배양한 인간의 뇌 유사 조직(오가노이드, organoid)을 활용해 이러한 사실을 명확하게 밝혀냈다. 이번 연구는 조현병의 원인을 단순한 ‘마음의 병’으로 보는 시각에서 벗어나, 태아기·유아기의 뇌 발달 과정에서 시작되는 생물학적 장애임을 증명했다는 점에서 중요한 의의를 갖는다.
연구팀은 이번 연구 결과가 조현병 진단과 치료에 새로운 가능성을 열 수 있을 것으로 기대하고 있다. 예를 들어, 유전자 검사를 통해 조현병 고위험군을 조기에 발견한다거나, AS3MT 유전자를 표적으로 하는 약물을 개발하는 것을 들 수 있다. 또한, 예측할 수 없는 정신질환으로 여겨지는 조현병에 대해 사람들의 인식을 바꾸는 데도 기여할 수 있을 것으로 보고 있다.
POSTECH 박상기 교수는 “이번 연구는 조현병의 생물학적 원인을 근본적으로 규명했다는 점에서 의미가 크다”라며, “조현병을 비롯한 다양한 뇌 발달 질환의 이해와 극복에 기여할 수 있도록 후속 연구를 이어갈 계획이다”라고 밝혔다.
한편, 이번 연구는 과학기술정보통신부 중견연구자지원사업, 뇌과학 선도융합기술개발사업, 혁신연구센터 사업, 박사과정생 연구장려금 지원사업, 한국뇌연구원 기관고유사업 등의 지원을 받아 수행됐다. 연구 결과는 국제 학술지 「사이언스 어드밴시스(Science Advances)」에 최근 게재됐다.
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