새로운 치료 플랫폼으로 여겨지는 ‘전령 리보핵산(mRNA) 백신’을 더욱 효과적이고 안정적으로 개발할 수 있는 방법이 제기됐다.
기초과학연구원(IBS) 산하 RNA 연구단 단장이자 서울대학교 생명과학부 김빛내리 석좌교수 연구팀은 mRNA 백신의 세포 내 전달과 분해를 제어하는 단백질 그룹을 찾아내, 그 작동 원리를 처음으로 규명했다고 밝혔다. 이번 연구 결과는 세계적 권위를 인정받는 학술지 「사이언스(Science, IF=44.7)」에 금일(4일) 온라인 게재됐다.
RNA의 작용 메커니즘 탐구
mRNA 기반 기술은 코로나19 백신에도 사용된 바 있다. 특정한 형태의 단백질을 생성하도록 하는 mRNA의 특성을 이용해, 바이러스의 단백질을 미리 만들어 면역 체계를 훈련시키는 원리로 백신을 만든다.
이 기술은 이후 감염병 대응 백신은 물론, 암 치료 백신이나 면역 및 유전자 치료에까지 활용되며 지속적인 잠재력을 보여주고 있다. 특히 ‘mRNA 합성 기법’과 mRNA를 체내에 안전하게 전달해주는 ‘지질 나노입자’가 개발되며, mRNA 기술은 더욱 혁신적으로 잠재력이 큰 하나의 플랫폼으로 성장했다는 평가를 받고 있다.
다만, 연구팀은 치료 목적으로 사용되는 RNA가 체내에서 어떤 식으로 작용·조절되는지 그 메커니즘에 대해서는 충분히 알려지지 않았다는 점에 주목했다. 연구 과정을 밝히는 글에서 “mRNA 백신을 맞을 때 ‘mRNA가 몸으로 들어오면 대체 어떤 일이 일어날까?’라는 호기심에서 시작됐다”라고 밝혔다.
mRNA 기술 기반의 치료제가 더 효과적으로 작동하면서 부작용 가능성을 없애기 위해서는 RNA의 체내 작용 메커니즘을 명확하게 이해할 필요가 있다고 보았다.
연구팀은 mRNA를 제어하는 세포 내 인자들을 찾아내기 위한 연구를 계획하고, 유전자 가위를 이용한 녹아웃 스크리닝을 진행했다. 녹아웃 스크리닝은 특정 유전자의 기능을 연구하기 위해, 해당 유전자를 의도적으로 비활성화(녹아웃)시키는 연구 방법이다.
mRNA가 세포 안으로 들어가는 경로
이를 통해 연구팀은 mRNA가 세포 내로 전달되고 유입되기 위해 필요한 핵심 단백질 인자와 그 조절 경로를 밝혀냈다.
연구팀이 발표한 구체적인 메커니즘은 다음과 같다. 우선 ‘황산 헤파란 분자’는 mRNA를 감싸고 있는 지질 나노입자와 결합해 세포 안으로 들어가는 과정을 촉진한다. 이를 통해 지질 나노입자가 세포 내 소포체로 들어가게 된다.
그 다음 양성자 이온 펌프 ‘V-ATPase’는 소포체 내부를 산성화시키고 지질 나노입자가 양전하를 띠도록 한다. 이때 소포체의 막이 일시적으로 파열되면서 유입된 mRNA가 세포질로 방출, 단백질로 발현되는 것이다.
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* 황산 헤파란(HSPG) : 세포 표면의 황산화된 당단백질. 병원체 감염, 나노입자의 세포 부착 등 외부 물질이 세포 안으로 유입되게 하는 매개체로 작용. * V-ATPase(Vacuolar ATPase) : 수소이온 농도지수(pH)를 조절해 세포 신호 전달, 물질 수송 등 다양한 세포 과정을 지원하는 효소 |
외부 RNA 침입 경보 장치
한편, 연구팀은 RNA 치료제에 대한 주요 억제 인자, 그리고 외부에서 들어오는 RNA의 침입을 알려주는 양성자 이온의 역할도 최초로 발견했다.
세포질 내 ‘TRIM25’라는 단백질은 바이러스 감염에 대한 선천적 반응을 조절하는 RNA 결합 단백질이자 연결효소다. mRNA가 들어왔을 때 침입자로 인식하고 제거하는 역할을 한다. TRIM25는 소포체 막이 파열될 때 나오는 양성자 이온으로 인해 활성화되는데, 외부에서 들어온 RNA에 표적·결합해 빠르게 절단하고 분해하는 방식이다.
한편, 연구팀은 TRIM25 단백질이 ‘N1-메틸수도유리딘 변형 염기’에 대해서는 절단 및 분해 능력을 발휘하지 못한다는 것도 발견했다. 코로나19 mRNA 백신이 어떻게 그 효능과 안정성을 높일 수 있었는지를 근본적으로 이해하게 된 것이다.
김빛내리 단장은 “양성자 이온이 면역 신호 전달 물질로 작용한다는 사실을 최초로 발견하고, 외부 침입자에 대항하는 세포의 방어 기전에 대한 이해를 한층 넓혀, RNA뿐 아니라 면역, 세포신호 분야에도 새로운 연구 방향을 제시할 것으로 보인다”라고 이야기했다.
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