듀크-NUS(싱가포르 국립대) 의과대학원의 연구팀이 치료제에 내성을 보이는 만성 골수성 백혈병(Chronic Myeloid Leukemia, CML) 환자들에게 특정 단백질의 작용을 억제하는 방법이 효과적일 수 있다는 연구결과를 발표했다. 혈액학·종양학 분야 국제 학술지인 「Leukemia」에 게재된 내용이다.
일반적인 치료법과 약물 내성
만성 골수성 백혈병(Chronic Myeloid Leukemia, CML)은 골수에서 비정상적인 혈액 세포가 과도하게 생성되는 악성 질환이다. 9번 염색체의 ABL 유전자와 22번 염색체의 BCR 유전자가 결합해 형성되는 ‘필라델피아 염색체’라는 융합 유전자가 원인이 된다.
보통 CML에는 ‘티로신 키나제 억제제(TKIs)’라는 표적 치료제를 사용한다. BCR-ABL 단백질의 활성을 차단해, 암 세포 성장을 억제하는 방식이다. 이외에 화학요법이나 줄기세포 이식 등의 치료법을 적용하기도 한다. 하지만 화학요법은 TKIs에 비해 효과가 제한적이며, 줄기세포 이식은 고위험군 환자인 경우에 고려하는 치료법이므로 일반적으로는 TKIs가 사용된다.
하지만 종종 발생하는 ‘약물 내성’이 문제가 됐다. 듀크-NUS 의과대학원 연구팀은 한국, 일본, 중국 등 동아시아 지역 사람들에게서 흔하게 발견되는 유전적 변이가 TKIs에 대한 반응을 떨어뜨린다는 점을 발견했다.
연구팀이 조사한 바에 따르면 동아시아 인구의 12~15%는 BIM 단백질의 유전적 변이를 가지고 있다. BIM 단백질은 세포 사멸(Apoptosis)과 관련된 주요 단백질이다. 변이된 BIM 단백질은 암 세포로 하여금 세포 사멸을 피하도록 돕는 경향이 있다. 이 때문에 세포 사멸을 유도하는 TKIs를 투여해도 암 세포가 살아남아 공격적으로 성장하는 요인이 된다.
‘세포 생존 돕는 단백질 억제’로 접근
듀크-NUS(싱가포르 국립대) 의과대학원의 연구팀은 미국 잭슨 연구소 및 싱가포르 종합병원과의 협력을 통해 이 문제에 대한 해법을 제시했다. 연구팀은 MCL-1이라는 단백질의 작용을 억제하는 방법을 시도했으며, 이 방법이 기존 치료법에 내성을 가진 암 세포를 효과적으로 사멸시킬 수 있음을 실험실 연구를 통해 확인했다.
본래 TKIs를 투여하면 BCR-ABL 단백질의 비정상적인 활성을 억제해 암 세포의 성장을 막고 사멸을 유도한다. 하지만 연구에 따르면, 변이된 백혈병 세포는 일반적으로 사용되는 이마티닙 등 TKIs에 내성을 가진다. 기존 치료법으로는 암 세포를 효과적으로 제거할 수 없게 되는 것이다.
이에 연구팀은 방향을 바꿔 MCL-1 단백질을 타깃으로 삼았다. MCL-1 단백질은 세포의 생존을 지원하는 역할을 한다. 연구팀에 따르면 BIM 단백질의 유전적 변이가 있을 경우, 백혈병 세포는 생존을 위해 MCL-1 단백질에 크게 의존하는 경향을 보인다.
CML과 같은 암에서 세포 생존을 돕는 MCL-1의 발현이 증가하면, 암 세포는 사멸을 피해 생존하는 능력이 강해진다. 따라서 이 단백질의 발현을 억제함으로써 변이된 암 세포가 TKIs와 같은 표적 치료에 반응해 사멸할 수 있도록 하는 원리다.
연구팀은 MCL-1 차단제와 함께 기존 치료제인 이마티닙을 함께 사용하는 치료법을 시도했다. 이는 약물 내성을 가진 백혈병 세포를 죽이는 데 훨씬 효율적인 것으로 나타났다.
환자의 유전적 배경에 따른 치료 접근 필요
이번 연구는 MCL-1 억제제를 포함한 치료법을 보다 심도 있게 연구해볼 것을 제시했다. 보다 규모를 확대한 임상시험을 통해 효과를 입증한다면, 약물 내성으로 치료에 어려움을 겪고 있는 CML 환자들을 더욱 효과적으로 치료할 수 있게 될 것이다.
또한, 이번 연구는 암 치료에 있어 유전자 프로파일링의 중요성을 강조한다는 데 또 다른 의의를 갖는다. 같은 암을 앓는 환자라도 유전적 배경이 다를 경우 치료법이 달라질 수 있다는 것이다. 암 세포의 유전적 변화를 분석함으로써, 그 암의 특성과 반응성을 이해하는 것이 중요하다는 의미다.
또한, 이를 기반으로 환자 맞춤형 치료가 필요하다는 점을 부각시킨다. 유전자 프로파일링 결과에 따라 유전적 변이가 발견될 경우 그에 맞춰 약물을 조합하거나 다른 치료법을 적용하는 등 개인에 최적화된 치료가 가능하기 때문이다.
이번 발견은 CML 외의 다른 암종에도 상당한 의의가 될 수 있다. 암의 종류와 특성에 따라 BIM 단백질의 역할은 다를 수 있지만, 기존에 BIM 단백질을 활성화시켜 종양 세포를 죽이는 방식의 치료법을 사용하는 경우라면 충분히 참고할 만한 내용이 될 것이다.
BIM 단백질 변이는 동아시아인에게서 비교적 흔하게 나타난다. BIM 단백질이 변이를 일으킬 경우, 본래의 역할인 세포 사멸 대신 오히려 사멸을 피하게 하는 작용을 한다. 이런 점에서 MCL-1 단백질을 억제하여 사멸을 유도하는 방식을 적용한다면 암의 종류를 가리지 않고 보다 효과적인 치료가 가능해질 수 있을 것이다.
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